Amiodaron – vom Koronardilatator zum stärksten Antiarrhythmikum
Kaum ein Medikament in der Kardiologie hat eine so ungewöhnliche Karriere hinter sich wie Amiodaron. Ursprünglich wurde die Substanz überhaupt nicht zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen entwickelt. Heute gehört sie zu den wirksamsten Antiarrhythmika überhaupt und besitzt insbesondere bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung einen besonderen Stellenwert.
Am Anfang stand die Angina pectoris
Amiodaron wurde Anfang der 1960er-Jahre von der belgischen Firma Labaz entwickelt. Ausgangspunkt war die Suche nach Substanzen mit einer koronargefäßerweiternden Wirkung. Chemisch orientierte man sich dabei an Khellin, einem Inhaltsstoff der Pflanze Ammi visnaga.
1962 kam Amiodaron als Medikament zur Behandlung der Angina pectoris auf den Markt. Seine gefäßerweiternde Wirkung war durchaus vorhanden: Amiodaron senkt den koronaren Gefäßwiderstand und kann die Koronardurchblutung steigern.
Als klassisches Antianginosum konnte es sich langfristig jedoch nicht durchsetzen. Andere Medikamente erwiesen sich für diese Indikation als besser handhabbar. Zudem wurde zunehmend deutlich, dass Amiodaron aufgrund seiner extrem langen Halbwertszeit und seiner Anreicherung im Gewebe zahlreiche extrakardiale Nebenwirkungen verursachen kann.
Damit schien die Karriere der Substanz zunächst wenig spektakulär zu verlaufen.
Dann entdeckte man eine völlig andere Wirkung
Ende der 1960er- und Anfang der 1970er-Jahre wurde jedoch eine Eigenschaft von Amiodaron genauer untersucht, die seine weitere Geschichte grundlegend verändern sollte.
Die Arbeiten von Bramah N. Singh und E. M. Vaughan Williams zeigten, dass Amiodaron die Dauer des kardialen Aktionspotenzials und die Refraktärzeit deutlich verlängert. Damit wurde die Grundlage für die spätere Einordnung als Klasse-III-Antiarrhythmikum geschaffen.
Interessanterweise ist diese Einordnung eigentlich eine Vereinfachung. Amiodaron besitzt Eigenschaften praktisch aller vier klassischen Vaughan-Williams-Klassen:
- Blockade von Natriumkanälen – Klasse-I-Wirkung
- antiadrenerge bzw. Betablocker-ähnliche Wirkung – Klasse-II-Wirkung
- Blockade von Kaliumkanälen und Verlängerung der Repolarisation – Klasse-III-Wirkung
- Blockade von Calciumkanälen – Klasse-IV-Wirkung
Gerade diese ungewöhnlich breite elektrophysiologische Wirkung dürfte ein wesentlicher Grund für die außergewöhnliche antiarrhythmische Wirksamkeit sein.
Die Renaissance als Antiarrhythmikum
In den 1970er-Jahren zeigte sich zunehmend, dass Amiodaron sowohl supraventrikuläre als auch ventrikuläre Herzrhythmusstörungen außerordentlich wirksam unterdrücken konnte.
Damit begann die eigentliche zweite Karriere des Medikaments.
Aus einem ursprünglich als Koronardilatator entwickelten Medikament wurde eines der wirksamsten Antiarrhythmika der modernen Kardiologie.
Besonders bemerkenswert ist dabei ein scheinbarer Widerspruch: Amiodaron verlängert zwar deutlich die QT-Zeit, besitzt im Vergleich zu vielen anderen QT-verlängernden Antiarrhythmika jedoch eine vergleichsweise geringe Neigung zur Auslösung von Torsade-de-pointes-Tachykardien.
Amiodaron bei Vorhofflimmern
Auch bei Vorhofflimmern gehört Amiodaron zu den wirksamsten Medikamenten zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus.
In der CTAF-Studie lag die Rezidivrate von Vorhofflimmern nach 16 Monaten unter Amiodaron bei etwa 35 %, gegenüber etwa 63 % unter Sotalol oder Propafenon. Auch in der SAFE-T-Studie war die Zeit bis zum erneuten Auftreten von Vorhofflimmern unter Amiodaron erheblich länger als unter Sotalol. (JACC)
Damit ist die antiarrhythmische Wirksamkeit von Amiodaron bis heute bemerkenswert.
Warum Amiodaron gerade beim kranken Herzen wichtig ist
Der besondere Vorteil von Amiodaron zeigt sich bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion.
Klasse-IC-Antiarrhythmika wie Flecainid oder Propafenon dürfen bei Patienten nach Myokardinfarkt beziehungsweise bei relevanter struktureller Herzerkrankung wegen des proarrhythmischen Risikos nicht eingesetzt werden. Bei einer HFrEF sind die medikamentösen Möglichkeiten zur Rhythmuserhaltung zusätzlich stark eingeschränkt.
Hier besitzt Amiodaron einen entscheidenden Vorteil: Es kann auch bei deutlich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion eingesetzt werden. Die amerikanischen Leitlinien nennen Amiodaron ausdrücklich als geeignete Option zur langfristigen Erhaltung des Sinusrhythmus bei Vorhofflimmern und HFrEF. (AHA Journals)
Die Aussage „Amiodaron ist bei Vorhofflimmern und KHK grundsätzlich das Medikament der ersten Wahl“ sollte allerdings etwas differenzierter betrachtet werden. Die Wahl des Antiarrhythmikums hängt heute von linksventrikulärer Funktion, Ausmaß der strukturellen Herzerkrankung, Begleiterkrankungen, Nebenwirkungsrisiken und der Möglichkeit einer Katheterablation ab. Bei HFrEF nimmt Amiodaron jedoch weiterhin eine Sonderstellung ein. (OUP Academic)
Der Preis für die hohe Wirksamkeit
Die außergewöhnliche Effektivität hat ihren Preis.
Amiodaron ist stark lipophil, reichert sich in verschiedenen Geweben an und besitzt eine extrem lange und individuell sehr unterschiedliche Eliminationshalbwertszeit. Entsprechend können Nebenwirkungen auch erst nach längerer Therapie auftreten und nach Absetzen noch lange fortbestehen.
Besonders wichtig sind:
Schilddrüse:
Hypothyreose und Hyperthyreose
Lunge:
Amiodaron-induzierte Pneumonitis und im Extremfall Lungenfibrose
Leber:
Transaminasenerhöhungen und selten schwere Hepatotoxizität
Augen:
Korneaablagerungen, selten Optikusneuropathie
Haut:
Photosensibilität und bei hoher kumulativer Dosis eine charakteristische bläulich-graue Pigmentierung
Herz:
Sinusbradykardie, AV-Überleitungsstörungen und QT-Verlängerung
Hinzu kommen zahlreiche Arzneimittelinteraktionen. (JACC)
Fazit
Die Geschichte des Amiodarons ist ein faszinierendes Beispiel dafür, dass die wichtigste Eigenschaft eines Medikaments manchmal erst nach seiner ursprünglichen Entwicklung entdeckt wird.
1962 als Koronardilatator gegen Angina pectoris eingeführt, wurde Amiodaron wenige Jahre später als außergewöhnlich wirksames Antiarrhythmikum wiederentdeckt.
Heute wissen wir: Amiodaron ist eines der wirksamsten Medikamente zur Unterdrückung von Vorhofflimmern und anderen Tachyarrhythmien. Seine besondere Stärke liegt darin, dass es auch bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung und eingeschränkter linksventrikulärer Funktioneingesetzt werden kann, bei denen zahlreiche andere Antiarrhythmika ausscheiden.
Genau diese Kombination aus außergewöhnlicher Wirksamkeit und außergewöhnlichem Nebenwirkungspotenzial charakterisiert Amiodaron bis heute.
Es ist deshalb kein Medikament für den unkritischen Routineeinsatz – wohl aber eines der wertvollsten Antiarrhythmika, wenn die Indikation sorgfältig gestellt und die Therapie konsequent überwacht wird.
jpo