Lp(a)HORIZON negativ – ist Lipoprotein(a) doch kein therapeutisches Ziel?
Die erste große Endpunktstudie zur gezielten medikamentösen Senkung von Lipoprotein(a) ist überraschend negativ ausgefallen. Obwohl Pelacarsen das Lp(a) deutlich senkte, konnte in der Lp(a)HORIZON-Studie keine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen werden. Was bedeutet dieses Ergebnis für die kardiologische Praxis?
Warum ist Lipoprotein(a) interessant?
Lipoprotein(a), kurz Lp(a), ähnelt strukturell dem LDL-Cholesterin. Zusätzlich enthält es jedoch Apolipoprotein(a). Die Lp(a)-Konzentration ist zu etwa 90 % genetisch determiniert und lässt sich durch Ernährung, Gewichtsabnahme oder körperliche Aktivität kaum beeinflussen.
Erhöhte Lp(a)-Werte gelten aufgrund epidemiologischer und genetischer Daten als unabhängiger und kausaler Risikofaktor für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen. Etwa jeder fünfte Mensch weist erhöhte Werte auf.
Besonders interessant ist Lp(a) bei Patienten, die trotz gut eingestelltem LDL-Cholesterin kardiovaskuläre Ereignisse erleiden. Hier könnte Lp(a) einen Teil des sogenannten kardiovaskulären Restrisikos erklären.
Die entscheidende Frage
Aus der Assoziation zwischen erhöhtem Lp(a) und kardiovaskulären Erkrankungen ergab sich eine zunächst sehr plausible therapeutische Hypothese:
Lp(a) ↑ → kardiovaskuläres Risiko ↑
und daraus:
Lp(a) ↓ → kardiovaskuläre Ereignisse ↓
Ob dieser zweite Schritt tatsächlich zutrifft, konnte bislang jedoch nicht durch eine große randomisierte Endpunktstudie bewiesen werden.
Genau diese Frage sollte Lp(a)HORIZON beantworten.
Die Lp(a)HORIZON-Studie
Lp(a)HORIZON war eine internationale, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie.
Eingeschlossen wurden 8.323 Patienten mit bereits bestehender kardiovaskulärer Erkrankung und einem erhöhten Lipoprotein(a).
Für die Gesamtpopulation galt:
Lp(a) ≥ 70 mg/dl
Zusätzlich wurde eine Population mit besonders hohen Werten von
Lp(a) ≥ 90 mg/dl
definiert.
Die Patienten erhielten zusätzlich zu einer leitliniengerechten kardiovaskulären Therapie entweder Pelacarsen oder Placebo.
Was ist Pelacarsen?
Pelacarsen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO).
Es greift gezielt in der Leber in die Bildung von Apolipoprotein(a) ein und reduziert dadurch die Produktion von Lipoprotein(a).
Frühere Studien hatten gezeigt, dass sich Lp(a) mit Pelacarsen erheblich reduzieren lässt. Die Hoffnung war deshalb groß, dass diese ausgeprägte Senkung erstmals auch zu einer Reduktion klinischer Ereignisse führen würde.
Der primäre Endpunkt
Untersucht wurde ein kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt aus:
- kardiovaskulärem Tod
- nichttödlichem Myokardinfarkt
- nichttödlichem Schlaganfall
- dringlicher koronarer Revaskularisation mit erforderlicher Hospitalisierung.
Damit untersuchte HORIZON nicht lediglich Laborwerte oder Surrogatparameter, sondern klinisch relevante kardiovaskuläre Ereignisse.
Das überraschende Ergebnis
Vor zwei Tagen, am 4. September 2026 gab Novartis die ersten Ergebnisse bekannt:
Lp(a)HORIZON hat den primären Endpunkt nicht erreicht.
Pelacarsen führte zwar zu deutlich niedrigeren Lp(a)-Konzentrationen. Diese Senkung führte jedoch in der Gesamtpopulation nicht zu einer statistisch signifikanten Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gegenüber Placebo.
Damit wurde erstmals in einer großen randomisierten Phase-III-Studie gezeigt:
Eine pharmakologische Senkung von Lp(a) bedeutet nicht automatisch eine nachweisbare Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse.
Ist damit die Lp(a)-Hypothese widerlegt?
Nein – zumindest noch nicht.
Hier muss man zwei Fragen voneinander unterscheiden.
Die erste lautet:
Ist ein hohes Lp(a) mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden?
Dafür gibt es weiterhin sehr starke epidemiologische und genetische Evidenz.
Die zweite Frage lautet:
Reduziert eine medikamentöse Senkung von Lp(a) bei Patienten mit bereits bestehender Gefäßerkrankung das kardiovaskuläre Risiko?
Für Pelacarsen konnte Lp(a)HORIZON dies nun zunächst nicht nachweisen.
Das ist ein wichtiger Unterschied.
Warum könnte die Studie negativ ausgefallen sein?
Hier beginnen derzeit die interessanten wissenschaftlichen Fragen.
Möglicherweise war die erzielte Lp(a)-Reduktion trotz ihrer Größe nicht ausreichend. Denkbar ist auch, dass Lp(a) sehr früh im Prozess der Atherosklerose eine entscheidende Rolle spielt und eine Intervention bei bereits etablierter Gefäßerkrankung zu spät erfolgt.
Ebenso könnte die Dauer einer Lp(a)-Senkung von Bedeutung sein. Genetische Studien bilden letztlich eine lebenslange Exposition gegenüber unterschiedlichen Lp(a)-Konzentrationen ab – eine medikamentöse Intervention dagegen nur wenige Jahre.
Hinzu kommt, dass die Patienten in HORIZON bereits eine moderne leitliniengerechte Sekundärprävention erhielten. Je besser LDL-Cholesterin, Blutdruck und andere Risikofaktoren behandelt werden, desto schwieriger wird es, einen zusätzlichen klinischen Nutzen einer einzelnen Intervention nachzuweisen.
Schließlich ist auch denkbar, dass nicht jede Form der Lp(a)-Senkung biologisch gleichwertig ist.
Die entscheidenden Zahlen fehlen noch
Bei der Interpretation ist derzeit Zurückhaltung erforderlich.
Bislang liegen lediglich Topline-Ergebnisse vor. Die vollständigen Studiendaten sollen auf einem kommenden wissenschaftlichen Kongress vorgestellt werden.
Von besonderem Interesse sind dann:
die tatsächlich erreichte Lp(a)-Reduktion, die Ereignisraten in beiden Gruppen, Hazard Ratio und Konfidenzintervalle sowie die einzelnen Komponenten des kombinierten Endpunktes.
Besonders spannend wird die Frage sein, ob Patienten mit sehr hohen Ausgangswerten – beispielsweise Lp(a) ≥ 90 mg/dl – möglicherweise doch profitiert haben.
Erst mit diesen Daten lässt sich beurteilen, ob HORIZON wirklich eine grundsätzlich negative Studie zur Lp(a)-Hypothese ist oder ob sich Hinweise auf Patientengruppen ergeben, bei denen eine intensive Lp(a)-Senkung sinnvoll sein könnte.
Was bedeutet HORIZON für die heutige Praxis?
Aus meiner Sicht ändert das Ergebnis zunächst nicht die Bedeutung der Lp(a)-Messung zur Risikostratifizierung.
Ein deutlich erhöhtes Lp(a) identifiziert weiterhin Patienten mit einem erhöhten lebenslangen atherosklerotischen Risiko.
Die therapeutische Konsequenz besteht derzeit vor allem darin, die beeinflussbaren Risikofaktoren besonders konsequent zu behandeln:
LDL-Cholesterin, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Nikotinkonsum, Übergewicht und Bewegungsmangel.
Gerade bei Patienten mit sehr hohem Lp(a) und bereits bestehender Gefäßerkrankung sollte insbesondere die LDL-Cholesterinsenkung konsequent nach den geltenden Zielwerten erfolgen.
Was HORIZON dagegen deutlich macht:
Eine spezifische medikamentöse Lp(a)-Senkung kann derzeit nicht allein aufgrund der Senkung des Laborwertes als klinisch wirksame Therapie angesehen werden.
Dafür benötigen wir den Nachweis einer Reduktion harter kardiovaskulärer Endpunkte.
Das letzte Wort ist noch nicht gesprochen
Pelacarsen ist nicht die einzige Substanz, mit der derzeit eine spezifische Lp(a)-Senkung untersucht wird.
Besonders interessant sind die neuen siRNA-Therapien, die die Lp(a)-Produktion sehr ausgeprägt und langanhaltend reduzieren können. Hierzu laufen weitere große kardiovaskuläre Endpunktstudien.
Deren Ergebnisse werden nun noch wichtiger.
Sollte auch eine Lp(a)-Reduktion von über 90 % keine Verminderung kardiovaskulärer Ereignisse bewirken, müsste die therapeutische Lp(a)-Hypothese grundlegend neu bewertet werden.
Sollten diese Studien dagegen positiv ausfallen, würde sich die Frage stellen, ob für einen klinischen Effekt eine stärkere oder länger anhaltende Lp(a)-Senkung erforderlich ist als mit Pelacarsen erreicht wurde.
Fazit
Die Lp(a)HORIZON-Studie liefert ein ebenso überraschendes wie wissenschaftlich wichtiges Ergebnis:
Pelacarsen senkt Lipoprotein(a) deutlich – eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse konnte in der Gesamtpopulation jedoch nicht nachgewiesen werden.
Damit ist Lp(a) als kardiovaskulärer Risikomarker keineswegs widerlegt.
Wohl aber ist erstmals die bislang naheliegende Annahme erschüttert worden, dass eine ausgeprägte pharmakologische Lp(a)-Senkung zwangsläufig zu weniger Herzinfarkten, Schlaganfällen oder kardiovaskulären Todesfällen führt.
Für die Kardiologie ist HORIZON deshalb keine belanglose negative Medikamentenstudie. Sie stellt vielmehr eine der spannendsten Fragen der modernen Lipidologie neu:
Ist Lipoprotein(a) nur ein hervorragender Marker des kardiovaskulären Risikos – oder tatsächlich ein therapeutisch beeinflussbarer Risikofaktor?
Die kommenden Outcome-Studien werden darauf eine entscheidende Antwort geben.
Mit Unterstützung von KI erstellt.
jpo